Psilocybine, DNA-methylatie en alcohol use disorder: eerste methylome-brede studie bij mensen

There is a nieuw wetenschappelijk artikel in Translational Psychiatry verschenen over mogelijke epigenetische veranderingen na psilocybine bij mensen met alcohol use disorder.

Hierin werd gevonden:

Signalen dat psilocybine samenhangt met veranderingen in DNA-methylatie rond genen die te maken kunnen hebben met serotoninesignalering, immuunfunctie en neuroplasticiteit, plus verbeteringen in depressieve klachten en hopeloosheid. Wat ze niet vonden: overtuigend bewijs dat psilocybine in deze kleine studie de primaire alcoholuitkomsten significant verbeterde.

The research

De onderzoekers onderzochten of psilocybine samenhangt met veranderingen in DNA-methylatie. DNA-methylatie is een epigenetisch proces waarbij de activiteit van genen kan worden beïnvloed zonder dat de DNA-code zelf verandert. In deze studie werd gekeken naar bloedmonsters van mensen die eerder deelnamen aan een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar psilocybine bij alcohol use disorder.

De studie omvatte 37 deelnemers die waren gestopt met alcoholgebruik voorafgaand aan deelname. De deelnemers kregen óf 25 mg psilocybine óf een placebo met mannitol. Er waren drie meetmomenten: bij baseline, 24 uur na de dosering en ongeveer één maand na de dosering. De onderzoekers combineerden bloedonderzoek naar DNA-methylatie met psychologische vragenlijsten en gegevens over alcoholgebruik.

Belangrijk is dat de oorspronkelijke klinische studie geen significant effect vond op de primaire uitkomsten: de duur van abstinentie en het gemiddelde alcoholgebruik verschilden niet significant tussen de psilocybinegroep en de placebogroep. Wel werden in de psilocybinegroep grotere verbeteringen gezien op secundaire maten, waaronder depressieve klachten en hopeloosheid. Dit maakt het onderzoek vooral interessant als mechanistische en verkennende studie, niet als bewijs dat psilocybine alcoholproblemen behandelt.

De epigenome-wide association study, afgekort EWAS, vond één CpG-site die geassocieerd was met psilocybinebehandeling en die werd gekoppeld aan het gen TLE4. Daarnaast zagen de onderzoekers een differentieel gemethyleerde regio in het gen RASGRP4. Beide bevindingen zijn interessant omdat deze genen in verband kunnen worden gebracht met processen zoals genregulatie, immuunfunctie en mogelijk neuroplasticiteit, maar de betekenis hiervan moet voorzichtig worden geïnterpreteerd.

Een aanvullende netwerkanalyse liet co-methylatiemodules zien die samenhingen met psilocybinebehandeling, vermindering van depressieve klachten en drinkgedrag. De genfuncties die hierbij naar voren kwamen, hadden onder andere betrekking op neuroplasticiteit, immuunfunctie, synaptische overdracht en celregulatie. De onderzoekers benadrukken dat een deel van deze patronen ook kan samenhangen met abstinentie of herstelprocessen, en dus niet automatisch aan psilocybine zelf kan worden toegeschreven.

In een gerichte analyse van kandidaatgenen vonden de onderzoekers nominale methylatieveranderingen in de promotorregio van HTR2A en TNF. HTR2A is relevant omdat de 5-HT2A-receptor een belangrijk aangrijpingspunt is van klassieke psychedelica. TNF is interessant vanwege de mogelijke link met immuunsignalering. Deze kandidaatbevindingen bleven echter niet allemaal overeind na strengere correcties, waardoor ze vooral gezien moeten worden als aanknopingspunten voor vervolgonderzoek.

Een belangrijk punt is dat deze studie gebruikmaakt van bloedmonsters en niet van hersenweefsel. Daardoor blijft het lastig om direct te zeggen wat deze methylatiepatronen betekenen voor processen in het brein. Ook was de onderzoeksgroep klein, waardoor de statistische power beperkt was. De auteurs schrijven daarom terecht dat de resultaten hypothesevormend zijn en eerst moeten worden gerepliceerd in grotere studies.

De waarde van dit artikel zit vooral in het feit dat dit volgens de auteurs de eerste methylome-brede analyse is van psilocybine-geïnduceerde methylatieveranderingen in een klinische populatie. Het onderzoek geeft mogelijke aanknopingspunten voor hoe psilocybine biologische processen rond serotoninesignalering, immuunfunctie en herstel na alcoholgebruik zou kunnen beïnvloeden, maar het levert nog geen betrouwbare biomarker of bewezen behandelmechanisme op.

In één zin: dit artikel laat zien dat psilocybine bij mensen met alcohol use disorder mogelijk samenhangt met kleine, verkennende veranderingen in DNA-methylatie, vooral rond genen die betrokken kunnen zijn bij serotonine- en immuunprocessen, maar de bevindingen zijn voorlopig en moeten in grotere studies worden bevestigd.

Onze kijk op dit onderzoek

Onze kijk op dit onderzoek is dat deze epigenetische studie goed aansluit bij eerder onderzoek waarin psilocybine in verband werd gebracht met veranderingen in ontstekingsmarkers. In eerder onderzoek werden onder andere veranderingen beschreven in TNF-α, IL-6 en CRP, wat suggereert dat psilocybine mogelijk niet alleen psychologisch werkt, maar ook biologische processen rond stress, immuunactiviteit en ontstekingsreacties kan beïnvloeden. Zie hiervoor ook ons eerdere artikel over psilocybine als mogelijke ontstekingsremmer in het brein.

Deze nieuwe studie naar DNA-methylatie is daarom een interessante vervolgstap. Waar eerder vooral werd gekeken naar meetbare ontstekingswaarden en acute of subacute biologische effecten, probeert dit onderzoek dieper te kijken naar epigenetische veranderingen. Epigenetica gaat over de manier waarop genactiviteit kan veranderen zonder dat de DNA-code zelf verandert. Dat maakt dit onderzoek relevant, omdat het mogelijk helpt verklaren waarom één psilocybine-ervaring soms langere tijd invloed kan hebben op stemming, gedrag, zelfbeeld en gewoontepatronen.

Daarnaast past dit onderzoek binnen een bredere ontwikkeling waarin psilocybine wordt onderzocht bij verschillende vormen van afhankelijkheid. Naast alcohol use disorder zijn er inmiddels ook opvallende resultaten beschreven bij cocaïneverslaving. In een eerste gerandomiseerde studie naar psilocybine bij cocaïneverslaving werden sterke verschillen gezien in cocaïnevrije dagen, abstinentie en terugvalrisico, al blijft ook daar vervolgonderzoek nodig.

Wij denken dat psilocybine bij verschillende verslavingspatronen mogelijk niet op één enkele manier werkt, maar via meerdere routes tegelijk. Denk aan veranderingen in beloningsgevoeligheid, stressrespons, ontstekingsactiviteit, psychologisch inzicht, betekenisgeving en het gevoel van tevredenheid. Vooral dat laatste vinden wij belangrijk: wanneer iemand zich op een diepe manier meer tevreden, verbonden of compleet voelt, kan de behoefte aan externe beloning of verdoving tijdelijk of langduriger verminderen.

Daarbij zien wij een mogelijke combinatie van een biochemische en psychologische route. Biochemisch kan psilocybine invloed hebben op serotoninesignalering, neuroplasticiteit, immuunprocessen en mogelijk epigenetische regulatie. Psychologisch kan de ervaring helpen om automatische patronen, schaamte, leegte, dwangmatigheid of vluchtgedrag vanuit een ander perspectief te bekijken. Juist die combinatie kan verklaren waarom psilocybine in onderzoek naar verschillende vormen van verslaving steeds opnieuw als interessant naar voren komt.

Tegelijk blijft voorzichtigheid nodig. Deze epigenetische studie is klein en verkennend, en de resultaten bewijzen nog niet dat psilocybine via DNA-methylatie verslaving behandelt. Wel geeft het onderzoek een waardevolle richting voor vervolgonderzoek: als psilocybine inderdaad invloed heeft op ontstekingsprocessen, stressregulatie, serotoninesignalering en epigenetische patronen, dan kan dat helpen verklaren waarom de effecten soms verder lijken te gaan dan alleen de acute psychedelische ervaring.